第十章　質量控制與質量保證

第一節　質量控制實驗室管理

　　第二百一十七條　質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質和生產規模相適應。
　　企業通常不得進行委托檢驗，確需委托檢驗的，應當按照第十一章中委托檢驗部分的規定，委托外部實驗室進行檢驗，但應當在檢驗報告中予以說明。

　　第二百一十八條　質量控制負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質和經驗，可以管理同一企業的一個或多個實驗室。

　　第二百一十九條　質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。

　　第二百二十條　質量控制實驗室應當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或對照品等相關的標準物質。

　　第二百二十一條　質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求：
　　（一）質量控制實驗室應當至少有下列詳細文件：
　　1.質量標準；
　　2.取樣操作規程和記錄；
　　3.檢驗操作規程和記錄（包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿）；
　　4.檢驗報告或證書；
　　5.必要的環境監測操作規程、記錄和報告；
　　6.必要的檢驗方法驗證報告和記錄；
　　7.儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程及記錄。
　　（二）每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況；
　　（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據（如檢驗數據、環境監測數據、制藥用水的微生物監測數據）；
　　（四）除與批記錄相關的資料信息外，還應當保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。

　　第二百二十二條　取樣應當至少符合以下要求：
　　（一）質量管理部門的人員有權進入生產區和倉儲區進行取樣及調查；
　　（二）應當按照經批準的操作規程取樣，操作規程應當詳細規定：
　　1.經授權的取樣人；
　　2.取樣方法；
　　3.所用器具；
　　4.樣品量；
　　5.分樣的方法；
　　6.存放樣品容器的類型和狀態；
　　7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標識；
　　8.取樣注意事項，包括為降低取樣過程產生的各種風險所采取的預防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；
　　9.貯存條件；
　　10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。
　　（三）取樣方法應當科學、合理，以保證樣品的代表性；
　　（四）留樣應當能夠代表被取樣批次的產品或物料，也可抽取其他樣品來監控生產過程中最重要的環節（如生產的開始或結束）；
　　（五）樣品的容器應當貼有標簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；
　　（六）樣品應當按照規定的貯存要求保存。

　　第二百二十三條　物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：
　　（一）企業應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；
　　（二）符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：
　　1.采用新的檢驗方法；
　　2.檢驗方法需變更的；
　　3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法；
　　4.法規規定的其他需要驗證的檢驗方法。
　　（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠；
　　（四）檢驗應當有書面操作規程，規定所用方法、儀器和設備，檢驗操作規程的內容應當與經確認或驗證的檢驗方法一致；
　　（五）檢驗應當有可追溯的記錄并應當復核，確保結果與記錄一致。所有計算均應當嚴格核對；
　　（六）檢驗記錄應當至少包括以下內容：
　　1.產品或物料的名稱、劑型、規格、批號或供貨批號，必要時注明供應商和生產商（如不同）的名稱或來源；
　　2.依據的質量標準和檢驗操作規程；
　　3.檢驗所用的儀器或設備的型號和編號；
　　4.檢驗所用的試液和培養基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號；
　　5.檢驗所用動物的相關信息；
　　6.檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環境溫濕度；
　　7.檢驗結果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據的檢驗報告編號；
　　8.檢驗日期；
　　9.檢驗人員的簽名和日期；
　　10.檢驗、計算復核人員的簽名和日期。
　　（七）所有中間控制（包括生產人員所進行的中間控制），均應當按照經質量管理部門批準的方法進行，檢驗應當有記錄；
　　（八）應當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養基進行質量檢查；
　　（九）必要時應當將檢驗用實驗動物在使用前進行檢驗或隔離檢疫。飼養和管理應當符合相關的實驗動物管理規定。動物應當有標識，并應當保存使用的歷史記錄。

　　第二百二十四條　質量控制實驗室應當建立檢驗結果超標調查的操作規程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規程進行完整的調查，并有相應的記錄。

　　第二百二十五條　企業按規定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩定性考察的樣品不屬于留樣。
　　留樣應當至少符合以下要求：
　　（一）應當按照操作規程對留樣進行管理；
　　（二）留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產品；
　　（三）成品的留樣：
　　1.每批藥品均應當有留樣；如果一批藥品分成數次進行包裝，則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品；
　　2.留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；
　　3.每批藥品的留樣數量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；
　　4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施；
　　5.留樣觀察應當有記錄；
　　6.留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；
　　7.如企業終止藥品生產或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，并告知當地藥品監督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。
　　（四）物料的留樣：
　　1.制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；
　　2.物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要；
　　3.除穩定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料（不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短；
　　4.物料的留樣應當按照規定的條件貯存，必要時還應當適當包裝密封。

第二百二十六條　試劑、試液、培養基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求：
　　（一）試劑和培養基應當從可靠的供應商處采購，必要時應當對供應商進行評估；
　　（二）應當有接收試劑、試液、培養基的記錄，必要時，應當在試劑、試液、培養基的容器上標注接收日期；
　　（三）應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基。特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗；
　　（四）試液和已配制的培養基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩定的試劑、試液和培養基應當標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄；
　　（五）配制的培養基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應當有培養基使用記錄；
　　（六）應當有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規程和相應記錄；
　　（七）檢定菌應當有適當的標識，內容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人；
　　（八）檢定菌應當按照規定的條件貯存，貯存的方式和時間不應當對檢定菌的生長特性有不利影響。

　　第二百二十七條　標準品或對照品的管理應當至少符合以下要求：
　　（一）標準品或對照品應當按照規定貯存和使用；
　　（二）標準品或對照品應當有適當的標識，內容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件；
　　（三）企業如需自制工作標準品或對照品，應當建立工作標準品或對照品的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程，每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化，并確定有效期，還應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩定。標化的過程和結果應當有相應的記錄。

第二節　物料和產品放行

　　第二百二十八條　應當分別建立物料和產品批準放行的操作規程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄。

　　第二百二十九條　物料的放行應當至少符合以下要求：
　　（一）物料的質量評價內容應當至少包括生產商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結果；
　　（二）物料的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定；
　　（三）物料應當由指定人員簽名批準放行。

　　第二百三十條　產品的放行應當至少符合以下要求：
　　（一）在批準放行前，應當對每批藥品進行質量評價，保證藥品及其生產應當符合注冊和本規范要求，并確認以下各項內容：
　　1.主要生產工藝和檢驗方法經過驗證；
　　2.已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產條件和生產記錄；
　　3.所有必需的生產和質量控制均已完成并經相關主管人員簽名；
　　4.變更已按照相關規程處理完畢，需要經藥品監督管理部門批準的變更已得到批準；
　　5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；
　　6.所有與該批產品有關的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經過徹底調查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產品，應當一并處理。
　　（二）藥品的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定；
　　（三）每批藥品均應當由質量受權人簽名批準放行；
　　（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監督管理局規定的其他生物制品放行前還應當取得批簽發合格證明。

第三節　持續穩定性考察

　　第二百三十一條　持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。

　　第二百三十二條　持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產品。例如，當待包裝產品在完成包裝前，或從生產廠運輸到包裝廠，還需要長期貯存時，應當在相應的環境條件下，評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外，還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。

　　第二百三十三條　持續穩定性考察應當有考察方案，結果應當有報告。用于持續穩定性考察的設備（尤其是穩定性試驗設備或設施）應當按照第七章和第五章的要求進行確認和維護。

　　第二百三十四條　持續穩定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期，考察方案應當至少包括以下內容：
　　（一）每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數；
　　（二）相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法；
　　（三）檢驗方法依據；
　　（四）合格標準；
　　（五）容器密封系統的描述；
　　（六）試驗間隔時間（測試時間點）；
　　（七）貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規定的長期穩定性試驗標準條件）；
　　（八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由。

　　第二百三十五條　考察批次數和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數據，以供趨勢分析。通常情況下，每種規格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應當考察一個批次，除非當年沒有生產。

　　第二百三十六條　某些情況下，持續穩定性考察中應當額外增加批次數，如重大變更或生產和包裝有重大偏差的藥品應當列入穩定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應當考慮列入考察，除非已經過驗證和穩定性考察。

　　第二百三十七條　關鍵人員，尤其是質量受權人，應當了解持續穩定性考察的結果。當持續穩定性考察不在待包裝產品和成品的生產企業進行時，則相關各方之間應當有書面協議，且均應當保存持續穩定性考察的結果以供藥品監督管理部門審查。

　　第二百三十八條　應當對不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢進行調查。對任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢，企業都應當考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應當實施召回，調查結果以及采取的措施應當報告當地藥品監督管理部門。

　　第二百三十九條　應當根據所獲得的全部數據資料，包括考察的階段性結論，撰寫總結報告并保存。應當定期審核總結報告。

第四節　變更控制

　　第二百四十條　企業應當建立變更控制系統，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。

　　第二百四十一條　應當建立操作規程，規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。

　　第二百四十二條　變更都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察應當有科學依據。

　　第二百四十三條　與產品質量有關的變更由申請部門提出后，應當經評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質量管理部門審核批準。變更實施應當有相應的完整記錄。

　　第二百四十四條　改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質量評估還應當包括對變更實施后生產的藥品進行穩定性考察。

　　第二百四十五條　變更實施時，應當確保與變更相關的文件均已修訂。

　　第二百四十六條　質量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。

第五節　偏差處理

　　第二百四十七條　各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。

　　第二百四十八條　企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。

　　第二百四十九條　任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產品進行穩定性考察。

　　第二百五十條　任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。
　　企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生。

　　第二百五十一條　質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄。

第六節　糾正措施和預防措施

　　第二百五十二條　企業應當建立糾正措施和預防措施系統，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統應當能夠增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝。

　　第二百五十三條　企業應當建立實施糾正和預防措施的操作規程，內容至少包括：
　　（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析，確定已有和潛在的質量問題。必要時，應當采用適當的統計學方法；
　　（二）調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因；
　　（三）確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發生；
　　（四）評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性；
　　（五）對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄；
　　（六）確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發生的直接負責人；
　　（七）確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審。

　　第二百五十四條　實施糾正和預防措施應當有文件記錄，并由質量管理部門保存。

第七節　供應商的評估和批準

　　第二百五十五條　質量管理部門應當對所有生產用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產商）的質量體系進行現場質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。
　　主要物料的確定應當綜合考慮企業所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。
　　企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估。

　　第二百五十六條　應當建立物料供應商評估和批準的操作規程，明確供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。
　　如質量評估需采用現場質量審計方式的，還應當明確審計內容、周期、審計人員的組成及資質。需采用樣品小批量試生產的，還應當明確生產批量、生產工藝、產品質量標準、穩定性考察方案。

　　第二百五十七條　質量管理部門應當指定專人負責物料供應商質量評估和現場質量審計，分發經批準的合格供應商名單。被指定的人員應當具有相關的法規和專業知識，具有足夠的質量評估和現場質量審計的實踐經驗。

　　第二百五十八條　現場質量審計應當核實供應商資質證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應當對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產工藝流程和生產管理、質量控制實驗室的設備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質量保證系統。現場質量審計應當有報告。

　　第二百五十九條　必要時，應當對主要物料供應商提供的樣品進行小批量試生產，并對試生產的藥品進行穩定性考察。

　　第二百六十條　質量管理部門對物料供應商的評估至少應當包括：供應商的資質證明文件、質量標準、檢驗報告、企業對物料樣品的檢驗數據和報告。如進行現場質量審計和樣品小批量試生產的，還應當包括現場質量審計報告，以及小試產品的質量檢驗報告和穩定性考察報告。

　　第二百六十一條　改變物料供應商，應當對新的供應商進行質量評估；改變主要物料供應商的，還需要對產品進行相關的驗證及穩定性考察。

　　第二百六十二條　質量管理部門應當向物料管理部門分發經批準的合格供應商名單，該名單內容至少包括物料名稱、規格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商（如有）名稱等，并及時更新。

　　第二百六十三條　質量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質量協議，在協議中應當明確雙方所承擔的質量責任。

　　第二百六十四條　質量管理部門應當定期對物料供應商進行評估或現場質量審計，回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量的關鍵因素發生重大改變時，還應當盡快進行相關的現場質量審計。

　　第二百六十五條　企業應當對每家物料供應商建立質量檔案，檔案內容應當包括供應商的資質證明文件、質量協議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商的檢驗報告、現場質量審計報告、產品穩定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等。

第八節　產品質量回顧分析

　　第二百六十六條　應當按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。
　　當有合理的科學依據時，可按照產品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。
　　回顧分析應當有報告。
　　企業至少應當對下列情形進行回顧分析：
　　（一）產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；
　　（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；
　　（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；
　　（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；
　　（五）生產工藝或檢驗方法等的所有變更；
　　（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；
　　（七）穩定性考察的結果及任何不良趨勢；
　　（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；
　　（九）與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和效果；
　　（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；
　　（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態；
　　（十二）委托生產或檢驗的技術合同履行情況。

　　第二百六十七條　應當對回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。

　　第二百六十八條　藥品委托生產時，委托方和受托方之間應當有書面的技術協議，規定產品質量回顧分析中各方的責任，確保產品質量回顧分析按時進行并符合要求。

第九節　投訴與不良反應報告

　　第二百六十九條　應當建立藥品不良反應報告和監測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理。

　　第二百七十條　應當主動收集藥品不良反應，對不良反應應當詳細記錄、評價、調查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥品監督管理部門報告。

　　第二百七十一條　應當建立操作規程，規定投訴登記、評價、調查和處理的程序，并規定因可能的產品缺陷發生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。

　　第二百七十二條　應當有專人及足夠的輔助人員負責進行質量投訴的調查和處理，所有投訴、調查的信息應當向質量受權人通報。

　　第二百七十三條　所有投訴都應當登記與審核，與產品質量缺陷有關的投訴，應當詳細記錄投訴的各個細節，并進行調查。

　　第二百七十四條　發現或懷疑某批藥品存在缺陷，應當考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響。

　　第二百七十五條　投訴調查和處理應當有記錄，并注明所查相關批次產品的信息。

　　第二百七十六條　應當定期回顧分析投訴記錄，以便發現需要警覺、重復出現以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應措施。

　　第二百七十七條　企業出現生產失誤、藥品變質或其他重大質量問題，應當及時采取相應措施，必要時還應當向當地藥品監督管理部門報告。