附錄1：無菌藥品

第一章  范圍
第一條  無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。
第二條  本附錄適用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。
第三條  懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測試方法應按照相關標準執行。
第二章  原則
第四條  無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。
第五條  無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。
第六條  無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區，如采用機械連續傳輸物料時，應采用正壓氣流保護并監測壓差。物料準備、產品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區內分區（室）進行。
第七條  應按所需環境的特點確定無菌藥品潔凈生產區的級別。每一步生產操作的環境都應達到適當的動態潔凈度標準，以盡可能降低產品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風險。
第三章  潔凈度級別及監測
第八條  潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態”和“動態”的標準。
第九條  無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別：
A級
高風險操作區，如：灌裝區、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區域及無菌裝配或連接操作的區域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區的環境狀態。層流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態并須驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用單向流或較低的風速。
B級
指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區所處的背景區域。
C級和D級
指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表：
 
潔凈度級別 懸浮粒子最大允許數/立方米   
  靜態 動態(3)   
  ≥0.5μm ≥5μm(2) ≥0.5μm ≥5μm   
A級(1) 3520 20 3520 20    
B級 3520 29 352000 2900   
C級 352000 2900 3520000 29000   
D級 3520000 29000 不作規定 不作規定 
注：
(1) 為了確定A級區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3。A級區空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以≥0.5μm的塵粒為限度標準。B級區（靜態）的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區（靜態和動態）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區（靜態）空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。
(2) 在確認級別時，應使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，以避免在遠程采樣系統長的采樣管中≥5.0μm塵粒的沉降。在單向流系統中，應采用等動力學的取樣頭。
(3) 可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行測試，證明達到了動態的級別，但培養基模擬試驗要求在“最差狀況”下進行動態測試。
第十條 應對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測。
1. 根據潔凈度級別和空調凈化系統驗證中獲得的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。
2. 在關鍵操作的全過程，包括設備組裝、應對A級區進行微粒監測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計數儀時，應在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，灌裝點≥5μm粒子也許不能始終如一地符合標準，這種狀況是可以接受的。
3. 在B級區可采用相似于A級區的監測系統。根據B級區對相鄰A級區的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調整。
4. 懸浮粒子的監測系統應考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
5. 日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空調凈化系統驗證時的空氣采樣量不同。
6. 在A級區和B級區，連續或有規律地出現少量≥5.0 μm粒子計數時，可能是污染事件的征兆，應進行調查。
7. 生產操作全部結束，操作人員撤離生產現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的懸浮粒子應達到表中的“靜態”標準。
8. 對C級區和D級區應按照質量風險管理的原則進行動態監測。監控要求以及警戒/糾偏限度可根據所從事操作的性質來確定，但自凈時間應達到規定要求。
9. 溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及操作的性質，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。
第十一條 為評估無菌生產的微生物狀況，應對微生物進行動態監測，監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應同時考慮環境監測的結果。
對表面和操作人員的監測，應在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外，可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。
潔凈區微生物監測的動態標準(a)如下：
 
級別 浮游菌
cfu/m3 沉降菌（f90mm）
cfu /4小時(2) 表面微生物   
      接觸碟（f55mm）
cfu /碟 5指手套
cfu /手套   
A級 <1 <1 <1 <1   
B級 10 5 5 5   
C級 100 50 25 －   
D級 200 100 50 － 
注：
(1) 表中各數值均為平均值。
(2) 單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。
第十二條 應制定適當的懸浮粒子和微生物監控警戒和糾偏限度。操作規程中應詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。
第十三條 無菌藥品的生產操作應在符合下表中規定的相應級別的潔凈區內進行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區內進行：
 
潔凈度級別 最終滅菌產品生產操作示例   
C級背景下的局部A級 高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）   
C級 產品灌裝（或灌封）
高污染風險(2)產品的配制和過濾
眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）
直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理   
D級 軋蓋
灌裝前物料的準備
產品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統的稀配）
直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗 
注：
(1) 此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況；
(2) 此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。
 
潔凈度級別 非最終滅菌產品的無菌生產示例   
B級背景下的A級 處于未完全密封(1)狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等
灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制
直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放
無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝   
B級 處于未完全密封(1)狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運
直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內的轉運和存放   
C級 灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制
產品的過濾   
D級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌 
注：
(1) 軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。
(2) 軋蓋也可在C級背景下的A級送風環境中操作。A級送風環境應至少符合A級區的靜態要求。
第四章  隔離操作技術
第十四條 采用隔離操作技術能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產中環境對產品微生物污染的風險。高污染風險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環境的設計，應能保證相應區域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統。
物品進出隔離操作器應特別注意防止污染。
隔離操作器所處環境的級別取決于其設計及應用。無菌生產的隔離操作器所處環境的級別至少應為D級。
第十五條 隔離操作器只有經過適當的驗證后方可投入使用。驗證時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素，如隔離系統內部和外部所處環境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統的完整性。
第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統應進行常規監測，包括經常進行必要的檢漏試驗。
第五章  吹灌封技術
第十七條 吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）設備是一臺可連續操作，將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器。
第十八條 用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備本身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應符合A/B級區的式樣，該設備可安裝在潔凈度至少為C級的環境中。在靜態條件下，此環境的懸浮粒子和微生物均應達到標準，在動態條件下，此環境的微生物應達到標準。
用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應安裝在D級環境中。
第十九條 因吹灌封技術的特殊性，應特別注意設備的設計和驗證、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性、設備所處的潔凈區環境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。
第六章  人員
第二十條 潔凈區內的人數應嚴加控制，檢查和監督應盡可能在無菌生產的潔凈區外進行。
第二十一條 凡在潔凈區工作的人員（包括清潔工和設備維修工）都必須定期培訓，以使無菌藥品的操作符合要求，培訓的內容應包括衛生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產期間需進入潔凈區時，應對他們進行特別詳細的指導和監督。
第二十二條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產無關的微生物培養的工作人員通常不應進入無菌藥品生產區，不可避免時，應嚴格遵循相關的人員凈化規程。
第二十三條 高標準的個人衛生要求極為重要。應指導從事無菌藥品生產的員工隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況可能導致微生物污染風險增大時，應由指定的人員采取適當的措施。
第二十四條 更衣和洗手必須遵循相應的書面規程，以盡可能減少對潔凈區的污染或將污染物帶入潔凈區。
第二十五條 潔凈區內不得佩戴手表和首飾，不得涂抹化妝品。
第二十六條 工作服及其質量應與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應能滿足保護產品和人員的要求。各潔凈區的著裝要求規定如下：
D級區：應將頭發、胡須等相關部位遮蓋。應穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應采取適當措施，以避免帶入潔凈區外的污染物。
C級區：應將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應戴口罩。應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當的鞋子或鞋套。工作服應不脫落纖維或微粒。
A/B級區：應用頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應塞進衣領內，應戴口罩以防散發飛沫，必要時戴防護目鏡。應戴經滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發的橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的腳套，褲腿應塞進腳套內，袖口應塞進手套內。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發的微粒。
第二十七條 個人外衣不得帶入通向B、C級區的更衣室。每位員工每次進入A/B級區，都應更換無菌工作服；或至少每班更換一次，但須用監測結果證明這種方法的可行性。操作期間應經常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。
第二十八條 潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應確保其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區。工作服的清洗、滅菌應遵循相關規程，并最好在單獨設置的洗衣間內進行操作。
第七章  廠房
第二十九條 潔凈廠房設計時，應盡可能考慮避免管理或監控人員不必要的進入。B級區的設計應能從外部觀察到內部的操作。
第三十條 為了減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區內貨架、柜子、設備等不應有難清潔的部位。門的設計應盡可能便于清潔，不得使用移動門。
第三十一條 無菌生產的A/B級區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內，水池或地漏應有適當的設計、布局和維護，以降低微生物污染，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的氣水分離裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應能防止微生物的侵入。
第三十二條 更衣室應按照氣鎖方式設計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態級別應與其相應潔凈區的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。
第三十三條 氣鎖間兩側的門不應同時打開。可采用連鎖系統或光學或（和）聲學的報警系統防止兩側的門同時打開。
第三十四條 在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應能確保對周圍低級別區的正壓，維持良好的氣流組織，保證有效的凈化能力。
應特別注意保護已清潔的與產品直接接觸的包裝材料和器具及產品直接暴露的操作區域。
當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細菌的物料或產品時，空調凈化系統的送風和壓差應作適當調整以防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區域的排風應作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。
第三十五條 應能證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。
第三十六條 應設送風機組故障的報警系統。應在壓差十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表。壓差數據應定期記錄或者歸入有關文擋中。
第三十七條 由于軋蓋會產生大量的微粒，應設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。
第八章  設備
第三十八條 除傳送帶本身能連續滅菌（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得在A/B級區與低級別潔凈區之間穿越。
第三十九條 在現實和可能條件下，生產設備及輔助裝置的設計和安裝方式，應便于在潔凈區外操作、保養和維修。需滅菌的設備應盡可能在完全裝配后進行滅菌。
第四十條 無菌藥品生產的潔凈區空調凈化系統應保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機后再次開啟空調凈化系統，應進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。
第四十一條 在潔凈區內進行設備維修時，如所規定的潔凈度或無菌狀態遭到破壞，應對該區域進行必要的清潔、消毒或滅菌后，方可重新開始生產操作。
第四十二條 關鍵設備，如滅菌柜、空調凈化系統和工藝用水系統等，都必須驗證并進行計劃性維護，并經批準后方可使用。
第四十三條 進入無菌生產區的生產用氣體（不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾。用于無菌生產的公用介質（如壓縮空氣、氮氣）的除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性應定期檢查。
第九章  消毒
第四十四條 應按照操作規程對潔凈區進行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應多于一種。為及時發現是否出現耐受菌株及其蔓延情況，應定期進行環境監測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學消毒劑。
第四十五條 應監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應存放在事先清潔過的容器內，存放期不得超過規定時限。A/B級區應使用經除菌過濾的消毒劑和清潔劑。
第四十六條 必要時可采用熏蒸的方法以降低潔凈區內衛生死角的微生物污染，應對熏蒸劑的殘留水平予以驗證。
第十章  生產管理
第四十七條 生產的每個階段（包括滅菌前的各階段）應采取措施降低污染。
第四十八條 無菌生產工藝的驗證應當包括培養基的模擬試驗。
應根據產品的劑型、培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性來選擇培養基。應盡可能模擬常規的無菌生產工藝，并包括所有對結果有影響的關鍵生產工序。此外，還應考慮正常生產中已出現過的各種偏差及最差情況。
培養基模擬試驗的初始驗證每班次需要連續進行3次合格試驗。此模擬試驗應在規定的時間間隔以及空調凈化系統、設備、生產工藝及人員有重大的變更后重復進行。培養基模擬試驗通常按生產工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。
培養基灌裝容器的數量應足以保證評價的有效性。對批量比較小的產品而言，培養基灌裝的數量應至少等于產品的批量。培養基模擬試驗的目標是不出現長菌，且遵循以下原則：
1. 灌裝少于5000支時，不應檢出污染品；
2. 灌裝在5000至10000時：
(1) 有1支污染需進行調查，并考慮重復培養基灌裝試驗
(2) 2支污染需進行調查，并可即視作再驗證的理由
3. 灌裝超過10000支時：
(1) 1支污染需進行調查
(2) 2支污染需進行調查，并可即視作再驗證的理由
4. 發生任何微生物污染時，均應進行調查。
第四十九條 應采取措施確保任何驗證試驗不能對生產造成不良影響。
第五十條 無菌原料藥的精制、無菌藥品的配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級區內消毒劑和清潔劑的配制用水應符合注射用水的質量標準。
第五十一條 原水、制藥用水及水處理設施的化學和微生物污染狀況應定期監測，必要時還應監測細菌內毒素。應保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。
第五十二條 當無菌生產正在進行時，應特別注意減少潔凈區內的各種活動。應減少人員走動，避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環境的溫濕度應保證操作人員的舒適性。
第五十三條 應盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應包括微生物限度標準。
第五十四條 潔凈區內應盡量避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產的過程中，應完全避免使用此類容器和物料。
第五十五條 應采取各種措施減少最終產品的微粒污染。
第五十六條 最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應避免被再次污染。
第五十七條 應盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應建立規定貯存條件下的時限控制標準。
第五十八條 應盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應建立各產品規定貯存條件下的時限控制標準。
第五十九條 應根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準，并定期監控。必要時，還應監控熱原或細菌內毒素。
溶液除菌過濾器應盡可能安裝在接近灌裝點處。
第六十條 無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區，或以其它方式進入無菌生產區，但不得引入污染。
第六十一條 除另有規定外，無菌藥品批次劃分的原則：
1. 容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應可追溯。
2. 粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批；
3. 凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批；
4. 眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批。

第十一章  滅菌
第六十二條 所有的滅菌工藝都應經過驗證。應盡可能采用熱力滅菌法。
第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測手段驗證其對產品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產品和物品的所有部位都達到了設定的滅菌要求，必要時還應進行生物指示劑試驗，作為滅菌監控的補充手段。
第六十四條 應對滅菌工藝的有效性定期進行再驗證（每年至少一次）。設備有重大變更后，應進行再驗證。應保存再驗證的結果和記錄。
第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應確保滅菌完全。
第六十六條 應通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。
第六十七條 應按供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照來確認其質量。
 使用生物指示劑時，應采取嚴格措施，防止由其所致的微生物污染。
第六十八條 應有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區分。
第六十九條 每一個滅菌批次都應有滅菌記錄。應把滅菌記錄作為該批產品放行的依據。
第十二章  最終滅菌方法
熱力滅菌
第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌。
第七十一條 在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應分別設置，設置的位置應通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間/溫度曲線。
如采用自控和監測系統，該系統應經過驗證，以確保符合關鍵工藝的要求，該系統應能記錄系統本身以及工藝運行過程中出現的故障，操作人員應監控這類故障的發生。應定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照。
第七十二條 可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝，但它們不得替代物理測試。
第七十三條 應監測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。
第七十四條 應有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中遭受污染。任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應經過滅菌或除菌處理，除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品。
濕熱滅菌
第七十五條 濕熱滅菌工藝監測的參數應包括滅菌時間、溫度或壓力。
腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應經常對腔室作檢漏測試。
第七十六條 除已密封的產品外，被滅菌物品應用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。
第七十七條 直接接觸產品的包裝容器、灌裝設備、膠塞及可能與產品接觸的工器具等的濕熱滅菌應采用純蒸汽。
干熱滅菌
第七十八條 干熱滅菌時滅菌柜腔室內的空氣應循環并保持正壓，以阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應經過高效過濾器過濾，高效過濾器應經過完整性測試。
當干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應包括細菌內毒素挑戰試驗。
干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內外壓差應有記錄。
輻射滅菌
第七十九條 只有證明輻射滅菌對產品質量沒有不良影響時方可采用，并應符合《中華人民共和國藥典》的相關要求。
第八十條 輻射滅菌過程中，應采用劑量指示劑測定輻射劑量。
第八十一條 生物指示劑可作為一種附加的監控手段。
第八十二條 驗證方案應包括考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。
第八十三條 應有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。
第八十四條 應在規定的時間內達到總輻射劑量標準。
環氧乙烷滅菌
第八十五條 若采用環氧乙烷滅菌方法，滅菌工藝驗證應能證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響，并能證明針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間能夠確保所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。
第八十六條 應采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。
第八十七條 被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件后應盡快通入滅菌氣體，以保證滅菌效果。
第八十八條 每次滅菌時，應將適當的、一定數量的生物指示劑安放在被滅菌物品的不同部位，用以監測滅菌效果，監測結果應歸入相應的批記錄。
第八十九條 每次滅菌記錄的內容應包括：完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應歸入相應的批記錄。
第九十條 滅菌后的物品應存放在受控的通風環境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。該工藝過程應經過驗證。
第十三章  非最終滅菌產品的過濾
第九十一條 對可最終滅菌的產品不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22μm（或更小）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。
第九十二條 與其它滅菌方法相比，除菌過濾的風險最大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應盡可能接近灌裝點。
第九十三條 過濾器應盡可能不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量造成不利影響。
第九十四條 除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。
過濾工藝驗證中應確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力；任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應有記錄并進行調查。調查結果應歸入批記錄。
第九十五條 同一規格和型號的過濾器，應經過驗證確定其使用時限。
第十四章  無菌藥品的最終處理
第九十六條 無菌藥品包裝容器的密封性應經過驗證，以避免產品遭受污染。
熔封的產品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應作100%的檢漏試驗。其它包裝容器的密封性應根據適當的規程進行抽樣檢查。
第九十七條 在抽真空狀態下密封的產品包裝容器，應在預先確定的適當時間后，檢查其真空度水平。
第九十八條 無菌藥品應逐一對其外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法，應在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續燈檢時間不宜過長。應定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應經過驗證，定期檢查設備的性能并記錄。
第十五章  質量控制
第九十九條 產品的無菌檢查只能視為確保無菌的一系列控制措施中的最后一項措施。產品的無菌檢查法應進行驗證。
第一百條 在批準實施參數放行條件下，應特別注意驗證及生產全過程的監控。
第一百零一條 應從批產品中抽取具有代表性的樣品作無菌檢查，尤其應從該批污染風險最大的那部分產品中取樣，例如：
1. 對無菌灌裝產品而言，所取的樣品必須包括最初、最終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差后的產品；
2. 對最終滅菌產品而言，應考慮從可能的滅菌冷點處取樣；
3. 同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應從各個/次滅菌設備中抽取。
第一百零二條 注射劑的細菌內毒素檢驗方法應進行驗證。
第一百零三條 術語
1. 層流（Laminar airflow）
是單向流的一種特殊形式，空氣朝著同一個方向，以相互平行的方式和恒定的速率流動，層流過程中，流線始終呈現直線狀態。
2. 動態（Operational condition）
是指生產設備按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。
3. 單向流（Unidirectional airflow）
空氣朝著同一個方向，以穩定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續清除關鍵操作區域的顆粒。
4. 隔離操作器（Isolator）
隔離器是配備B級（ISO 5級）或更高級別的通風，并能使其內部環境始終與外界環境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統。
5. 靜態（At-rest condition）
是指所有生產設備均已安裝就緒，但沒有生產活動且無操作人員在場的狀態。
6. 密封（Sealed）
系指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。
7. 無菌生產（Aseptic processing）
無菌生產系在本附錄規定的環境條件下，將無菌的物料分裝于無菌的容器中并完成密封，以獲得無菌藥品的過程。
8. 最終滅菌（Terminal Sterilization）
系對完成最終密封的產品進行滅菌處理，以使產品中微生物的存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6的生產方式。通常采用濕熱滅菌方法的標準滅菌時間F0值應大于8分鐘。流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。